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Cell:驅動癌癥的旁路途徑
發布時間:2015-3-5
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       結腸癌是美國癌癥相關死亡的主要原因之一。這一疾病的風險因子多種多樣,包括老年和飲食等因素??茖W家們希望找到大多數病例共有的一些至關重要的特征,利用它們來開辟新的治療。在幾乎所有病例中,結腸腫瘤的DNA均發生了與某一關鍵性的細胞內信號途徑相關的突變,從而導致了某些蛋白質累積,驅動細胞失控性生長。

   由于在結腸癌和其他癌癥中普遍存在Wnt/β-Catenin信號異常,它代表了開發治療的一個有前景的靶點。然而到目前為止,科學家們還未能成功靶向這一信號通路。Broad研究所研究員、Dana–Farber癌癥研究所和哈佛大學醫學院副教授William Hahn認為其原因在于研究人員將自己“困在了只有一個出口的房間里”??茖W家們過去認為β-Catenin只有一個伙伴蛋白(partner protein)即轉錄因子TCF4,β-Catenin通過TCF4來發揮作用觸發及驅動癌癥。沒有辦法靶向TCF4,它就好像通往潛在新治療的一扇仍然緊鎖的門。

   在Broad研究所和Dana-Farber癌癥研究所研究人員雄心勃勃的努力下,現在一扇新門有可能被開啟。借助于Broad研究所的大規模RNA干擾及細胞系資源,Hahn領導研究小組揭示了β-Catenin驅動癌癥的一條替代途徑,其可能更適合于靶向治療。這些發表在12月13日《細胞》(Cell)雜志上的研究發現,揭示了β-Catenin蛋白的擴展作用,表明它們有可能在細胞中不止具有一條通路,在癌癥中不止發揮一種作用。

   渴望新的治療靶點,以及深入了解細胞中β-Catenin作用機制的需求,均成為開展這項新研究的動力。近期的基因組測序研究揭示:β-Catenin的傳統伙伴蛋白TCF4確實在超過四分之一的結腸癌病例中存在缺失或失活。缺乏這一關鍵的伙伴表明β-Catenin具有其他的伙伴蛋白,它通過潛藏的信號通路發揮作用來引起癌癥。

   為了尋找新的信號通路,研究小組開始找尋了由β-Catenin驅動的、對癌癥生存至關重要的基因,指出細胞中β-Catenin的潛在伙伴。他們根據β-Catenin的激活情況首次將來自Broad-Novartis癌細胞系百科全書的85種細胞系進行了分類。同時,他們分析了來自一項RNA干擾篩查的這些細胞系的數據。這項篩查是癌癥項目阿基里斯計劃(Cancer Programs Project Achilles)的一部分,該計劃旨在發現對于癌細胞生存至關重要的基因,即所謂的癌癥“阿基里斯之踵”。

   研究結果指向了調控YAP1蛋白的基因,YAP1可以控制其他基因的活性。通過在細胞和動物模型中開展廣泛的追蹤研究,研究人員發現一種新蛋白質復合物與β-Catenin協同作用,調控了癌癥驅動基因的轉錄。進一步,他們發現新復合物受到YES1的調控。YES1是一個蛋白質激酶家族中的成員,研究證實相比于轉錄因子這一蛋白激酶家族更適合于靶向治療。研究小組甚至能夠用一種小分子來抑制YES1,阻斷這一復合物的活性,阻止癌細胞生長。

   “這是有一點讓人感到驚訝的發現,因為大多數人都認為β-Catenin只有一個伙伴,那就是TCF4,TCF4負責了它在癌癥中的所有作用,” Hahn說。新研究結果幫助解釋了在沒有起作用的TCF4蛋白的情況下,癌細胞是如何仍然能夠癌變的。“發現β-Catenin可能具有另一組伙伴,有助于解釋這些研究結果,它或許能夠讓我們了解在腫瘤形成的不同階段這些復合物發揮不同作用的機制。

   這些研究結果揭示了Wnt/β-Catenin信號一個新的分支,其有可能在發育和癌癥中起重要作用。如果開發出一種安全有效的靶向治療,通過YES1激酶靶向這一信號或許能夠成功阻止很大一部分患者的腫瘤生長。研究小組當前正在開展進一步的研究,尋找獲得FDA批準的用于治療其他疾病以及靶向YES1的現有藥物。找到一條途徑來靶向這一信號有可能對這一疾病的治療產生重大的影響,因為它在相當大比例的病例中發生了改變。如Rosenbluh所說的:“找到一條途徑來靶向β-Catenin,將使得我們能夠靶向所有的結腸癌。

β-Catenin-Driven Cancers Require a YAP1 Transcriptional Complex for Survival and Tumorigenesis

Joseph Rosenbluh1, 3, 5, Deepak Nijhawan1, 3, 5, Andrew G. Cox3, 4, 6, Xingnan Li7, James T. Neal7, Eric J. Schafer1, 3, 5, Travis I. Zack2, 5, 8, Xiaoxing Wang1, 3, 5, Aviad Tsherniak5, Anna C. Schinzel1, 3, 5, Diane D. Shao1, 3, 5, Steven E. Schumacher2, 5, Barbara A. Weir1, 5, Francisca Vazquez1, 5, Glenn S. Cowley5, David E. Root5, Jill P. Mesirov5, Rameen Beroukhim2, 3, 5, Calvin J. Kuo7, Wolfram Goessling1, 3, 4, 6, William C. Hahn1, 2, 3, 5, ,

Wnt/β-catenin signaling plays a key role in the pathogenesis of colon and other cancers; emerging evidence indicates that oncogenic β-catenin regulates several biological processes essential for cancer initiation and progression. To decipher the role of β-catenin in transformation, we classified β-catenin activity in 85 cancer cell lines in which we performed genome-scale loss-of-function screens and found that β-catenin active cancers are dependent on a signaling pathway involving the transcriptional regulator YAP1. Specifically, we found that YAP1 and the transcription factor TBX5 form a complex with β-catenin. Phosphorylation of YAP1 by the tyrosine kinase YES1 leads to localization of this complex to the promoters of antiapoptotic genes, including BCL2L1 and BIRC5. A small-molecule inhibitor of YES1 impeded the proliferation of β-catenin-dependent cancers in both cell lines and animal models. These observations define a β-catenin-YAP1-TBX5 complex essential to the transformation and survival of β-catenin-driven cancers.

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